肺癌治療はこの四半世紀でどう変わったのか
― 非小細胞肺癌（NSCLC）の薬物療法を中心に

最初は「EGFR変異陽性肺癌」という概念がまだなかった

現在では、EGFR exon19欠失、L858R、uncommon mutationなどを分けて考えることが当たり前です。

しかしイレッサ登場当初、EGFR遺伝子変異が臨床的に整理される前であり、「女性」「非喫煙者」「腺癌」「東アジア人」に効きやすいという臨床像が先に知られていた時代でした。

当時は、まだEGFR変異という概念自体が臨床現場に十分浸透しておらず、「なぜ劇的に効く患者がいるのか」を説明できない時代でした。後から振り返れば、それはEGFR変異陽性肺癌を臨床像で見ていた時代だったと言えます。

院長自身もその衝撃を経験しました

院長自身も、イレッサやタルセバを実際に使用してきた世代です。当時は、「本当にここまで効く薬があるのか」と感じる症例がありました。

画像上の腫瘍が急速に縮小し、症状が明らかに改善する様子は、それまでの抗癌剤とは異なる効き方に見えました。

しかし、イレッサには暗い時期もありました

イレッサ登場初期には、薬剤性肺障害、特に間質性肺炎が日本で大きな問題になりました。

さらに、全患者に広く投与すれば必ず生存期間を延ばす、という単純な薬ではないことも明らかになっていきました。

「全員に使う分子標的薬」ではなく、「効く分子背景を持つ患者を選ぶ薬」だった。この理解に至るまでに、肺癌診療は大きな学習を経験しました。

ISELからIPASSへ：プレシジョン・メディシンの原点

イレッサは一時期、「本当に生存期間を延ばすのか」という厳しい評価を受けました。

しかしその後、EGFR変異陽性例に絞ることで、化学療法を上回る効果が明確に示されました。

その象徴がIPASS試験です。ここで示されたのは、「薬が効くかどうかは、病名だけではなく、分子背景で決まる」という、現在のプレシジョン・メディシンの原点でした。

T790Mの時代から、オシメルチニブ耐性の時代へ

以前は、第1・2世代EGFR-TKIの耐性機序としてT790Mが重要でした。

しかし現在は、1次治療からオシメルチニブを使うことが多くなり、T790Mを見つけてオシメルチニブへつなぐという構図は相対的に少なくなっています。

現在の課題は、C797S変異、MET増幅、HER2増幅、小細胞癌転化など、オシメルチニブ後の多様な耐性機序をどう攻略するかです。

抗体薬や二重特異性抗体の時代へ

EGFR変異陽性肺癌でも、EGFR-TKIだけではなく、抗EGFR/MET二重特異性抗体であるアミバンタマブ（ライブリバント）などの新しい治療戦略が登場しています。

これは、肺癌治療が単なる「内服分子標的薬の時代」から、抗体薬、併用療法、耐性機序別治療へ進んでいることを示しています。

免疫療法は単剤だけの時代ではなくなった

初期には、免疫チェックポイント阻害薬単剤の効果が大きな話題になりました。

しかし現在は、化学療法＋免疫療法、免疫療法同士の併用、さらに分子標的薬との使い分けが重要になっています。

PD-L1発現率、ドライバー遺伝子の有無、組織型、全身状態を見ながら治療を選ぶ時代です。

免疫療法は「効けばすごい」が「全員に効く」わけではない

免疫療法は肺癌治療を大きく変えましたが、すべての患者さんに効くわけではありません。

また、肺臓炎、腸炎、甲状腺炎、下垂体炎、肝障害など、従来の抗癌剤とは異なる免疫関連有害事象（irAE）が問題になります。

呼吸器内科医にとっては、ICI関連肺臓炎を早期に疑い、重症度に応じてICI中止や全身性ステロイド治療を判断することが重要です。

「ピンポイントに爆弾を運ぶ」治療

ADCは、抗体を利用してがん細胞へ薬剤を届けるという意味で、従来の細胞障害性抗癌剤とは考え方が異なります。

特に近年のADCでは、標的を持つがん細胞に取り込まれた後、放出された薬剤が周囲のがん細胞にも作用する「バイスタンダー効果」が重要な概念です。

これは、がん細胞の中に標的発現の強い細胞と弱い細胞が混在する heterogeneity を克服する一つの仕組みとして注目されています。

もちろん完全に副作用がないわけではありません。特に肺癌領域では、薬剤性肺障害に注意が必要なADCもあります。

専門治療と地域診療をつなぐ役割

肺癌治療が進歩したからこそ、患者さんが長く地域で生活する時間も増えています。

最先端治療は専門病院で行いながら、日常の呼吸器症状や内科的問題を地域で支えることも、これからの呼吸器診療の重要な役割だと考えています。